Ngày 06/01/1946, ông được bầu làm đại biểu Quốc hội Việt Nam đại diện tỉnh Hà Tiên.

Sau ngày Nam Bộ Kháng chiến 23/9/1945, ông hoạt động chủ yếu ở Nam Bộ hoạt động chủ yếu về công tác tuyên huấn.[cần dẫn nguồn]. Năm 1947 khi thành lập Xứ ủy Nam Bộ do ông Lê Duẩn làm Bí thư, ông được bầu làm Phó Bí thư thường trực Xứ ủy Nam Bộ cùng với ông Nguyễn Đức Thuận.[2] Ông còn là Giám đốc trường Đảng nổi tiếng của Xứ ủy Nam Bộ và Trung ương Cục miền Nam trong thời kỳ kháng chiến chống Pháp - trường Trường Chinh tại chiến khu Đồng Tháp Mười. Ông có biệt danh là anh Tư hay Tư Kỉnh.

Tại Đại hội lần thứ hai của Đảng năm 1951, ông được bầu làm Ủy viên dự khuyết Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam, là một trong sáu thành viên tham gia thành lập Trung ương Cục miền Nam cùng với các ông Lê Đức Thọ, Lê Duẩn, Phạm Hùng, Ung Văn Khiêm, Hà Huy Giáp, được giao phụ trách Văn phòng Trung ương Cục.. Trung ương Cục miền Nam là một bộ phận trong Bộ Tham mưu chiến đấu tối cao của Đảng, hoạt động ở chiến trường xa Trung ương và Hồ Chí Minh, đảm đương trách nhiệm nặng nề là lãnh đạo quân dân ta ra sức đánh bại đội quân viễn chinh xâm lược Pháp trong cuộc kháng chiến toàn dân, toàn diện và trường kỳ ở miền cực Nam đất nước.

Ông dùng bút danh Trung Nam (viết tắt của Trung ương Cục miền Nam) để viết báo trong những năm kháng chiến. Với cương vị Phó Bí thư thường trực Xứ ủy Nam Bộ, Ủy viên Thường vụ Trung ương Cục miền Nam, ông thường ký tên trong công văn, giấy tờ báo cáo công điện gởi ra Trung ương, cũng như cho các cơ quan Quân, Dân, Chính, Đảng ở các cấp.

Ông không bao giờ tự nói về mình, luôn toát lên phong cách của một con người hiền hậu, khiêm tốn, vui vẻ, gần gũi. Ông gần cán bộ đến mức mỗi khi tiếp xúc không ai có cảm giác mối quan hệ giữa lãnh đạo và bị lãnh đạo, giữa cấp trên và cấp dưới. Ông sống tự nhiên, không bao giờ kiểu cách, phô trương.

Về phương pháp công tác, vì ông là ủy viên thường trực của Xứ ủy rồi của T.Ư Cục nên cán bộ các ban, ngành, sở, đoàn thể thường xuyên đến xin ý kiến ông. Ông luôn chăm chú nghe, trao đổi, giải thích, tiếp thu rồi chỉ đạo rất sâu sắc, toàn diện, từ công tác người Hoa, Cao Đài, Hòa Hảo, trí thức, địa chủ yêu nước, công tác của công đoàn, nông hội, thanh niên, phụ nữ, Công giáo, người Khơme[3]

Năm 1954, ông làm Bí thư Khu ủy Sài Gòn - Chợ Lớn, sau đó tập kết ra Bắc, làm Phó ban Tuyên huấn Trung ương.

Tại đại hội lần thứ ba của Đảng năm 1960, ông được bầu làm Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam.